Allarmi pandemici del terzo millennio – Ernesto Burgio

In vista della nuova assemblea sulla pandemia/sindemia da covid-19 prevista per il 10 aprile p.v., iniziamo oggi la pubblicazione di alcuni materiali di approfondimento e documentazione.

Il primo è un estratto dal libro di Ernesto Burgio, Ambiente e salute. Inquinamento, interferenze sul genoma umano e rischi per la salute. Si tratta del capitolo conclusivo del libro, il 20°. E’ stato scritto 10 anni fa, ed anche questo consente di coglierne il valore.

Vi si trova, in partenza, una constatazione che taglia le gambe ad ogni infantile visione cospirazionista: “da circa quindici anni il mondo dei virus influenzali è in grande e preoccupante fermento e che vari sottotipi e ceppi pericolosi sembra siano effettivamente emersi dal grande serbatoio aviario naturale e/o da impianti zootecnici e avicoli nei quali è massima la pressione selettiva e quindi la frequenza di eventi mutazionali e di ricombinazione che possono dar vita al nuovo, atteso e temuto, virus pandemico (che, non bisogna dimenticarlo, non potrà, prima o poi, che manifestarsi)”. Il 1997 viene identificato come il primo anno di grande allarme per la possibile, anzi probabile, emersione di un insidioso virus pandemico.

Il testo contiene, assieme ad un inquadramento storico della questione, un’importante messa in guardia sulle “complesse relazioni tra virus ed esseri umani” e sulle differenti, complicate, talora estremamente sofisticate “strategie di colonizzazione” dei virus, che ci ha aiutati e ci aiuta a diffidare in modo metodico dalle rappresentazioni semplificate (di segno spesso opposto) che hanno avuto in questi anni, per le più svariate ragioni, un’audience enorme. Sorprenderà di trovare, in qualche passaggio, perfino i termini “mistero” o “misterioso”, che in questo contesto, evidentemente, non si riferiscono a insondabili misteri di ordine religioso da accettare per fede, ma a meccanismi naturali, o naturali e sociali al tempo stesso, di cui non siamo stati ancora in grado, come specie umana, di venire a capo.

Ce n’è, in largo anticipo, anche per il “vaccinismo di stato” miracolista che ha dominato la scena nell’ultimo periodo quando si rileva che “un uso eccessivo di vaccini (in larga misura sperimentali) e di antivirali potrebbe esercitare sul “nuovo” H1N1 un’indebita pressione selettiva: evento sempre pericoloso e in parte già messo in evidenza dal fatto che le uniche sequenze oggi in rapida evoluzione sono quelle codificanti per la neuraminidasi, su cui agiscono appunto i farmaci antivirali, che potrebbero essere un’arma fondamentale nei confronti di un eventuale mutante o ricombinante pericoloso e che rischiano di trasformarsi assai rapidamente in un’arma spuntata”.

Né manca, in conclusione, il secco richiamo alle “energiche misure di prevenzione primaria, atte a ridurre le opportunità di trasformazione del virus nei suoi serbatoi naturali e artificiali ed a contrastarne la diffusione tra uomini ed (altri animali): le uniche contromisure veramente efficaci ed urgenti in caso di allarme pandemico”. Quelle di cui in Italia e, a gradi differenti, in tutti i paesi appartenenti alla “superiore civiltà occidentale” non c’era, e non c’è tuttora, praticamente traccia.

Siamo, insomma, nel campo della scienza degna di questo nome.

Buona lettura. (red.)

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Come tutti sanno il 1918 è stato l’anno della Spagnola, passata alla storia come la “Madre” di tutte le pandemie, reali o paventate, dell’ultimo secolo. Uno dei maggiori esperti in questo campo, Jeffrey Taubenberger, ha recentemente proposto in modo convincente di riconoscere una fondamentale continuità tra la drammatica comparsa del virus H1N1 nel 1918 e gli ulteriori eventi pandemici (1957, 1968, 2009), tutti dovuti a ulteriori trasformazioni genetiche, antigeniche e patogenetiche di quel virus influenzali. Non è facile fare il punto sulla situazione, dopo una serie di “allarmi pandemici” che hanno profondamente condizionato e condizionano tanto le valutazioni degli esperti, quanto quelle dei non addetti ai lavori. È certo però che da circa quindici anni il mondo dei virus influenzali è in grande e preoccupante fermento e che vari sottotipi e ceppi pericolosi sembra siano effettivamente emersi dal grande serbatoio aviario naturale e/o da impianti zootecnici e avicoli nei quali è massima la pressione selettiva e quindi la frequenza di eventi mutazionali e di ricombinazione che possono dar vita al nuovo, atteso e temuto, virus pandemico (che, non bisogna dimenticarlo, non potrà, prima o poi, che manifestarsi).

La data chiave per comprendere la sequela di allarmi e allarmismi pandemici che si susseguono da oltre un decennio, è probabilmente il 1997. E questo per almeno due ragioni.

La prima è che nel marzo di quell’anno apparve su Science l’articolo di un giovane patologo di origine tedesca, nonché direttore del laboratorio di biologia molecolare presso l’Armed Forces Institute of Pathology, Jeffrey K. Taubenberger: il giovane e fino a quel momento semi-sconosciuto ricercatore, dimostrava di esser riuscito a isolare e a sequenziare, almeno in parte, il genoma del virus della Spagnola.

L’articolo che annunciava la clamorosa scoperta, era stato inopinatamente rifiutato dalla rivista inglese Nature e lungamente tenuto in “lista d’attesa” dalla rivista americana Science. I revisori delle due prestigiose riviste erano probabilmente scettici di fronte all’exploit di un giovane outsider, che pretendeva di esser riuscito a fare quello che i maggiori virologi e biologi molecolari al mondo reputavano pressoché impossibile.

Quella di Taubenberger era stata in effetti un’impresa memorabile. In parte sollecitato dalla lettura di un famoso libro, “America’s forgotten pandemic”, nel quale lo storico Alfred Crosby aveva dichiarato che, a meno di ritrovare una capsula del tempo sepolta da qualche parte, sarebbe stato impossibile scoprire i segreti del virus che, in pochi mesi, tra il 1918 e il 1919 aveva fatto il giro del mondo, mietendo più vittime della Grande Guerra; in parte suggestionato dalla copertina che proprio la rivista Science aveva dedicato, appena due anni prima, ad una curiosa ricerca di “archeologia genetica” sul tessuto oculare del padre della chimica John Dalton, affetto da discromatopsia (da allora definita daltonismo), il giovane patologo era infatti riuscito nell’impresa di riesumare il virus dai tessuti di un giovane soldato, morto quasi 80 anni prima, il 26 settembre del 1918, agli inizi di quella che è considerata la “madre” di tutte le pandemie moderne. E dopo alcuni mesi di difficile lavoro, in un piccolo laboratorio e coadiuvato da due giovani e brave tecniche, era riuscito a tracciarne un primo draft di sequenza.

Si era trattato di una scoperta importante: sequenziare il genoma del virus capostipite di tutte le pandemie influenzali moderne, avrebbe potuto infatti aiutare i virologi a far luce sul mistero della sua virulenza e, forse, a escogitare valide contromisure nei confronti della temutissima pandemia prossima ventura.

I meriti di Taubenberger e del suo piccolo staff sono stati via, via riconosciuti in tutto il mondo anche se, a distanza di dodici anni, bisogna ammettere che l’ottimismo di quei giorni era stato eccessivo e che resta ancora molta strada da percorrere e molto da imparare su quel maledetto H1N1 del 1918, sui virus influenzali in genere e sulle misteriose leggi che determinano l’irregolare alternarsi di epidemie stagionali e pandemie.

La seconda data che fa del 1997 un anno cruciale nella storia della “pandemia influenzale” del XX secolo concerne un triste evento. Alcuni mesi dopo l’annuncio di Taubenberger, la comunità internazionale dei virologi, in parte forse irritata, in parte affascinata dall’impresa del giovane patologo fu sconvolta da un secondo evento epocale. A Hong Kong, allora ancora colonia inglese, un bimbo di tre anni, che fino a quel momento aveva goduto di buona salute, era stato ricoverato per sindrome influenzale complicata da insufficienza respiratoria ed era morto in pochi giorni, ucciso da una devastante “polmonite virale”.

Il triste episodio si era verificato in maggio, ma l’allarme era partito solo alcuni mesi dopo. I tecnici del laboratorio per il monitoraggio dei virus influenzali di Hong Kong, non erano infatti riusciti a tipizzare il virus, perché i i comuni anticorpi prodotti dall’uomo nei confronti dei virus influenzali non lo avevano “riconosciuto”, e avevano mandato i campioni a Rotterdam e ai CDC di Atlanta, senza particolari notazioni d’urgenza. Si erano così persi oltre due mesi, ma di fronte al responso definitivo i dirigenti e gli esperti di Atlanta erano rimasti letteralmente di stucco.

A uccidere il bambino era stato infatti un H5N1: un virus pericoloso che nei mesi precedenti aveva ucciso migliaia di polli negli allevamenti di Hong Kong; un tipo di virus influenzale che non aveva mai infettato alcun essere umano (il che, come spiegheremo, era già di per sé causa di grave preoccupazione); ma soprattutto un virus aviario, verosimilmente passato direttamente dagli uccelli selvatici all’uomo, con la sola intermediazione degli uccelli di allevamento e senza il “fatidico passaggio” nel maiale. Un “salto di specie” che non si era quasi mai verificato prima di allora e che rappresentava uno degli eventi più temuti dagli esperti; che metteva in discussione alcune delle “regole” che da decenni i ricercatori di tutto il mondo davano per acquisite; che rappresentava l’episodio potenzialmente pre-pandemico più preoccupante dell’ultimo decennio.

Ma per meglio capire tutto questo dobbiamo almeno accennare a quella che è la storia delle pandemie e delle epidemie influenzali del XX secolo.

Un modo semplice e interessante di inquadrare la problematica è stato recentemente proposto proprio da Jef-frey Taubenberger, secondo il quale, da quasi un secolo, l’umanità vivrebbe in un’era pandemica il cui vero protagonista è stato ed è tuttora l’orthomyxovirus influenzale A/H1N1 del 1918: un virus che nei primi anni del secolo avrebbe acquisito alcune modifiche genetiche e antigeniche che gli avrebbero permesso di passare dagli uccelli selvatici (“serbatoio naturale” di tutti i virus influenzali) ai mammiferi e in particolare all’uomo e al maiale e di scatenare, a ridosso della prima guerra mondiale, la più devastante pandemia dell’epoca moderna.

H1N1/1918 è infatti, sul piano genetico, il capostipite di tutti i virus influenzali che per oltre novanta anni hanno circolato tra gli esseri umani, dando origine tanto alle epidemie stagionali, che causano ogni anno centinaia di migliaia di decessi, in genere tra i soggetti più deboli, quanto ad alcune pandemie, irregolarmente scaglionate nel corso dei decenni e capaci di uccidere milioni di uomini e donne, spesso giovani, sani e forti. Secondo un duplice modello epidemico, unico nell’ambito delle misteriose e complesse relazioni intercorrenti tra uomini e virus, definibili nei termini di una simbiosi immunogenetica, competitiva, cooperativa e persino coevolutiva.

Un equilibrio dinamico e instabile, insomma, periodicamente turbato da trasformazioni eco-sistemiche e/o demografiche, più o meno repentine e drammatiche: come le migrazioni di popoli immunologicamente impreparati in aree in cui è endemico un particolare virus o ceppo virale o, al contrario, l’introduzione di un nuovo ceppo o virus in popolazioni sino a quel momento “vergini”. Lo scoppio e le devastanti proporzioni assunte dalla Spagnola potrebbero essere anche collegate, secondo questo modello, alla Grande Guerra ed esemplificare il primo tipo di trasformazione eco-sistemica; mentre l’introduzione dei virus di influenza, morbillo e vaiolo nelle Americhe da parte dei Conquistadores e il successivo crollo degli imperi precolombiani, rappresenterebbero il secondo tipo di trasformazione.

Ma per meglio comprendere il ruolo di capostipite di H1N1/1918 e per capire le apprensioni degli esperti è necessario conoscere alcune caratteristiche proprie del virus e delle sue strategie.

Come si sa i virus, al contrario di microbi ed altri parassiti, non sono organismi viventi complessi ed autosufficienti, ma segmenti di biomolecole informatiche (DNA o RNA ) circondati da strutture simmetriche, protettive, composte di unità ripetitive (in gran parte proteiche).

Per replicarsi e diffondere nell’ambito della biosfera i virus devono penetrare in esseri viventi monocellulari, come i batteri, o pluricellulari, come piante o animali; copiare alcune informazioni contenute nel DNA dell’ospite, per utilizzarne al meglio le strutture cellulari nonché l’intero dispositivo informatico-riproduttivo, con il duplice obiettivo di costringere l’ospite a produrre le proteine virali (in un preciso ordine cronologico) e di replicare il programma genetico del virus, composto da DNA o da RNA (è utile sottolineare che i virus sono la sola componente della biosfera in grado di utilizzare l’RNA per immagazzinare la propria memoria genetica).

Ogni virus utilizza strategie di “colonizzazione” differenti. Per i nostri scopi è sufficiente ricordare le principali strategie adottate dai virus influenzali: la continua modifica del proprio genoma “segmentato”(costituito cioè da 8 distinte molecole di RNA, codificanti per 11 proteine); la capacità di utilizzare la membrana delle cellule ospiti per costruirsi un involucro lipidico nel quale inserire le proprie proteine “recettoriali”: l’emo-agglutinina (HA) e la neuraminidasi (NA); la capacità di legare mediante la propria HA in modo altamente selettivo e specifico il recettore presente sulle cellule dell’ospite (e in particolare uno zucchero presente sulla membrana delle cellule respiratorie: l’acido sialico); l’utilizzazione con meccanismi biochimici alquanto sofisticati di specifici organuli citoplasmatici (endosomi) per liberare dai rivestimenti il proprio RNA, che solo così “denudato” può penetrare nel nucleo delle cellule ospiti; “l’assoggettamento” dell’apparato di trascrizione e traduzione proteica della cellula che deve essere da un lato inibito nelle sue funzioni fisiologiche, dall’altro utilizzato dal virus per replicarsi; l’utilizzo del reticolo endoplasmatico, dell’apparato di Golgi e della membrana cellulare (spesso si dimentica che a questo scopo il virus deve prima avere acquisito i “codici di accesso” a tutte queste strutture) e infine, almeno in alcuni casi (in genere i più gravi), di alcuni enzimi (proteasi) e/o dello stesso DNA cellulare per la produzione di citochine e chemochine, molecole pro-infiammatorie che sono all’origine delle reazioni locali (polmonari) e sistemiche più letali.

Le due principali proteine di superficie, HA (una lectina che media il binding del virus ai recettori delle cellule dell’epitelio respiratorio o intestinale dell’ospite) e NA (neuraminidasi: un enzima utilizzato dal virus per clivare alcuni zuccheri di superficie e facilitare il proprio passaggio attraverso la membrana cellulare, verso il circolo ematico), sono utilizzate dal virus per farsi riconoscere dalle cellule dell’organismo ospite e per invadere organi e tessuti: la continua competizione con i sistemi di difesa degli organismi ospiti sottopone il virus a una significativa pressione selettiva. Non stupisce quindi che siano proprio queste le due proteine che presentano il più alto tasso di mutazione e ricombinazione (è stato dimostrato che il tasso medio di mutazione per l’HA è di circa 1000 volte superiore a quello di un normale gene di un organismo superiore).

Per questo motivo gli orthomyxovirus influenzali vengono classificati proprio sulla base delle due proteine di superficie (cioè delle risposte anticorpali a queste): sono attualmente noti 16 sottotipi diversi in relazione all’HA e 9 sottotipi diversi per la NA, per un totale di 154 sottotipi, tutti presenti negli uccelli selvatici (per i quali non sono in genere patogeni, in natura, trovandosi in uno stato di equilibrio co-evolutivo).

Di tutti questi sottotipi soltanto gli orthomyxovirus H1, H2, H3 (portatori cioè di HA di tipo 1, 2 o 3) e N1 e N2 sono comunemente in grado di infettare l’uomo (anche se va ricordato come i virus all’origine delle epidemie di fine ‘800 fossero in realtà degli H8). E analogamente: soltanto i sottotipi H1 e H3, N1 e N2 sono in grado di infettare i maiali (animali che hanno, come vedremo, un ruolo importante in questa storia), mentre altri sotto-tipi infettano i cavalli e altri animali.

La documentata capacità di ceppi differenti di infettare le stesse cellule; la facilità e la rapidità con cui i virus influenzali possono mutare e ricombinare i propri geni; l’esistenza di numerosi “serbatoi animali” dai quali i vari ceppi circolanti possono acquisire il materiale genetico necessario per sempre nuove ricombinazioni spiegano la lunga permanenza di singoli sottotipi nelle varie specie animali e le loro notevoli capacità adattive e potenzialità evolutive. La storia del lungo “regno” di H1N1 tra gli esseri umani dell’ultimo secolo può essere compresa soltanto in questo modo.

H1N1 entra infatti prepotentemente in scena nel 1918. Ne siamo ormai certi, perché nei campioni di siero precedenti quella data non sono stati trovati anticorpi anti-H1, che ne documenterebbero una precedente circolazione tra gli esseri umani. Ma il duplice mistero della sua comparsa improvvisa e della sua virulenza rimane in gran parte tale, nonostante le grandi scoperte degli ultimi anni, da parte di biologi e virologi molecolari.

Probabilmente, in quegli stessi anni, H1N1 passa dall’uomo ai maiali, uccidendone una quantità imprecisata, e creandosi un ulteriore serbatoio, ancora oggi estremamente importante, dal quale attingere le sequenze genetiche necessarie per trasformarsi e sfuggire ai sistemi immunocompetenti degli ospiti. È anche grazie a questo stratagemma che H1N1 circola, da quasi un secolo (con una breve interruzione tra il 1957 e il 1977), tra maiali ed esseri umani, modificandosi continuamente.

Secondo il paradigma epidemico comunemente accettato le modifiche genetiche e antigeniche minori (drift) si tradurrebbero in epidemie stagionali, annuali o biennali, di minor gravità; le modifiche più significative (shift), secondarie ad eventi ricombinatori, cioè a veri e propri scambi genici tra virus aviari ed umani, sarebbero invece all’origine delle pandemie, eventi più rari, nel corso dei quali il “nuovo” virus, sconosciuto al nostro sistema immunocompetente, acquisirebbe contagiosità e virulenza, diffondendo più facilmente in tutto il pianeta e uccidendo con maggior frequenza e facilità.

È importante sottolineare, in questo schema, il ruolo svolto dal maiale: è infatti nelle cellule del nuovo animale-serbatoio che i virus aviari ed umani possono più facilmente incrociarsi e ricombinarsi, grazie al fatto che il maiale possiede nelle sue vie aeree recettori in grado di riconoscere e legarsi ad entrambi. Questa potrebbe essere, in particolare, l’origine delle due pandemie più recenti: l’improvvisa sostituzione di H1N1 con un H2N2 dotato di HA e NA “nuove” per l’uomo avrebbe determinato, nel 1957, lo scoppio della cosiddetta Asiatica,la seconda pandemia per gravità, dopo la Spagnola. L’ulteriore sostituzione della HA, nel 1968, avrebbe dato origine a un virus H3N2 e alla terza pandemia del secolo, in verità piuttosto mite, nonostante il significativo cambiamento genetico e antigenico del virus.

Con questo complesso “gioco” di mutazioni e ricombinazioni i virus influenzali evolvono e riescono a eludere i nostri sistemi di difesa: come H2N2 aveva sostituito, in modo repentino, nel 1957, H1N1, così H3N2, appena dieci anni dopo, aveva definitivamente scalzato H2N2.

Ma poi, nel 1977, si verificò un evento, mai completamente chiarito: H1N1 riemerse e riprese stabilmente il suo posto al centro della scena, affiancando H3N2 e contraddicendo la regola secondo cui nel mondo dovrebbe circolare un singolo sottotipo alla volta. La sua improvvisa ricomparsa sulla scena poneva alcuni interrogativi inquietanti e mai del tutto risolti. Si scoprì infatti che A/USSR/90/77 era quasi identico, sul piano molecolare e antigenico, all’H1N1 circolante negli anni ’50, che era stato sostituito dall’H2N2 dell’asiatica. Era però evidente che, se nei venti anni precedenti avesse circolato tra uomini o (altri) animali, H1N1 si sarebbe trasformato: il virus era dunque rimasto, con ogni probabilità, per tutto quel tempo, nel freezer di un laboratorio. Ma chi lo aveva conservato aveva forse continuato a lavorare sperimentalmente su quello che comunque era il più diretto discendente del virus della spagnola? E come mai il virus era tornato improvvisamente in circolazione? Gli effetti epidemici e clinici immediati di quella tuttora misteriosa interferenza umana sulla circolazione ed evoluzione degli orthomyxovirus influenzali furono, in apparenza, minimi. In pochi mesi H1N1 fece il giro del mondo: si trattò di una sub-pandemia piuttosto atipica, complessivamente mite, che colpì quasi esclusivamente i soggetti più giovani, privi di memoria immunologica. Rimase comunque l’impressione che qualcosa di inquietante e di potenzialmente assai pericoloso si era verificato ed è tuttora difficile valutare quali siano stati i reali effetti di un simile evento.

Dobbiamo inoltre notare come la suaccennata cronistoria sia un po’ troppo semplificata. Un analisi più attenta dei dati epidemici, registrati in questi novanta anni, mostrerebbe infatti un quadro meno lineare e più complesso. Durante le epidemie 1927-28, 1934-35 e 1951-53, ad esempio, H1N1 pur non cambiando in modo significativo, ha avuto un tasso di letalità notevolmente più elevato di quello registrato nel 1968 per l’avvento del “nuovo” virus H3N2 e sovrapponibile a quello registrato nel 1957 con l’arrivo del “nuovo” H2N2 dell’Asiatica. Altrettanto notevole è il fatto che mentre durante la stagione 1977-78 il condominio tra H3N2 e il “redivivo” H1N1 non sembrerebbe aver causato seri problemi, nel corso della stagione 1997-98 gli stessi due virus e in particolare l’H3N2/Sidney, che era andato incontro ad alcune modifiche genetiche apparentemente minori, furono causa di una poussée simil-pandemica, caratterizzata da un tasso di letalità sovrapponibile a quello dell’Asiatica: fatto di cui si parlò, tutto sommato piuttosto poco, forse anche perché l’attenzione degli esperti, in quel fatidico 1997, era rivolta ai possibili problemi legati al nuovo arrivato, H5N1.

Forse il dato più chiaro che emerge da questi raffronti, è che l’assenza di una valida memoria immunologica come nel 1957 e nel 1968 – sembra un fattore sufficiente a determinare la diffusione pandemica, ma non la gravità dell’evento, che è legata piuttosto ad alcune specifiche caratteristiche del virus, come nel 1918, allorché il nuovo arrivato H1N1 non solo aveva mantenuto molte caratteristiche strutturali e biologiche dei propri predecessori aviari, ma aveva anche sviluppato, grazie ad alcuni specifici adattamenti, una notevole capacità di penetrare e diffondere nelle cellule e nei tessuti umani.

Quanto detto fin qui dovrebbe essere già sufficiente a comprendere i motivi dell’allarme del 1997: dopo novanta anni di “regno” si cominciava a temere che H1N1 stesse per cedere il campo ad un virus completamente aviario e totalmente sconosciuto al nostro sistema immunocompetente. Un virus aviario che, almeno in teoria, non avrebbe dovuto essere in grado di colpire l’uomo e che, invece, aveva dimostrato di poterlo fare in modo estremamente efficiente. Tanto più che, se il primo caso poteva essere stato un incidente isolato, legato ad una sfortunato quanto improbabile matching molecolare tra la HA del nuovo virus e i recettori del bimbo, quanto accadde pochi mesi dopo fu sufficiente a elevare nuovamente il livello di allarme.

A Honk Kong, infatti, alcuni mesi dopo la morte del bimbo il virus tornò a farsi vivo. Tra il novembre e il dicembre del 1997 a Honk Kong si registrarono 17 nuovi casi, 5 dei quali fatali. Inoltre la gran parte dei casi concerneva, per di più, pazienti giovanissimi (al di sotto dei 12 anni) nei quali il virus manifestava la sua devastante potenza: nel giro di pochi giorni si verificavano polmonite, shock e danni sistemici irreversibili.

La situazione – il fatto che si trattasse di un virus completamente aviario, la coincidenza con alcuni outbreaks epidemici tra gli uccelli stanziali e domestici, le due ondate a distanza di pochi mesi, la maggior suscettibilità e, soprattutto, la particolare violenza dell’infezione nei giovanissimi, nei quali il virus scatenava in poche ore una polmonite massiva con iperincrezione di citochine e chemochine – non poteva non richiamare alla mente le tremende cronache della peggiore tra le pandemie.

Per di più gli studi molecolari confermarono i sospetti: il virus era praticamente identico a quello che aveva colpito, nei mesi precedenti, il pollame, il che dimostrava, per la prima volta, la realtà del tanto temuto “salto diretto di specie” di un virus influenzale altamente patogeno dagli uccelli all’uomo. Tutti e 8 i segmenti del genoma di A/Hong Kong/156/97 erano infatti di origine aviaria e non mostravano alcun segno di ricombinazione con i virus umani; a differenza del virus della Spagnola che, come Taubenberger ed altri avrebbero dimostrato di lì a poco era invece un ricombinante.

La rarità dei casi tra gli impiegati in allevamenti e mercati, gli operatori sanitari e i parenti delle vittime e la contemporanea presenza di anticorpi specifici in tali soggetti dimostravano la scarsa contagiosità del virus, ma indicavano anche che un certo grado di trasmissione tra uomo e uomo era possibile (anche se, fortunata- mente, la carica virale trasmessa o, piuttosto, la percentuale di virus che riusciva a penetrare nell’organismo non era in genere sufficiente a sfociare in malattia conclamata).

Le misure di contenimento e prevenzione furono immediate ed efficaci: un milione e mezzo di volatili fu eliminato nei tre ultimi gironi dell’anno e l’allarme epidemico rientrò. Ma i timori circa l’imminenza di una possibile pandemia simile a quella del 1918 cominciarono a diffondersi e tanto le agenzie e le istituzioni sanitarie internazionali che le maggiori riviste scientifiche dovettero cominciare ad affrontare il problema.

Furono questi i prodromi del primo allarme pandemico del terzo millennio: di quella cha ancor oggi, piuttosto impropriamente, viene definita l’aviaria e descritta, altrettanto superficialmente, come “lo scampato pericolo dell’aviaria” o, ancor peggio, e irresponsabilmente, come Avian Hoax (come a dire: la bufala aviaria).

Siamo così giunti al cuore del problema che abbiamo deciso di affrontare, essenzialmente con lo scopo di portare un contributo di chiarezza, moderazione e scientificità in un dibattito che troppo spesso è stato condizionato da pregiudizi ideologici e dietrologici, fraintendimenti, pressapochismo e sensazionalismo, non solo da parte dei media, ovviamente interessati di volta, in volta a diffondere falsi allarmi o a tracciare scenari internazionali nei quali funzionari delle principali agenzie sanitarie internazionali e uomini politici corrotti da big pharma, alimentavano il panico per incrementare la produzione e la vendita di farmaci e vaccini, ma persino da parte di uomini di scienza che davano, a loro volta, maggior peso e risalto a questi aspetti (in parte reali e deprecabili) del problema, piuttosto che ai dati allarmanti di un’intera famiglia di virus che sottoposta da anni, negli ecosistemi artificiali creati dall’uomo, a una forte pressione evolutiva, sembra essere alla costante ricerca di nuovi “serbatoi” più o meno naturali e di opportunità per potere arricchire e trasformare il proprio patrimonio genetico e le proprie capacità adattive.

E anche in questo caso, per capire il problema, è necessario ribadire quantomeno alcune definizioni e nozioni basilari, la cui ignoranza ingenera o comunque amplifica la confusione.

Cominciamo col dire che con influenza aviaria si dovrebbe intendere una malattia propria dei volatili. Come abbiamo già ricordato gli uccelli selvatici rappresentano il serbatoio naturale dei virus influenzali che risiedono e circolano, probabilmente da milioni di anni, nel loro apparato gastroenterico: è in questo immenso serbatoio che sono presenti tutti i sottotipi noti, che in genere non creano né agli uccelli, né ad altri animali particolari danni o problemi e che sono quindi definiti “a basso grado di patogenicità” (LPAI).

Ma, come si sa, molti uccelli selvatici sono migratori e possono diventare un facile veicolo per i virus che – in situazioni di stress eco-sistemico – tendono con maggior frequenza a mutare e a trasformarsi in “ceppi ad alta patogenicità” (HPAI) negli uccelli stanziali o domestici e in altri animali (tra cui il maiale e l’uomo).

Storicamente la prima epidemia di influenza o “peste aviaria” fu descritta in Italia, nel lontano 1878. Sembra poi che nel 1923 un ricercatore abbia portato il virus clandestinamente in un laboratorio americano e che, un anno dopo, si ebbe un epidemia nel mercato avicolo di New York che si diffuse agli stati limitrofi e fu debellata con difficoltà.

Nel 1961 un virus ad alta patogenicità causò il primo outbreak epidemico tra gli uccelli selvatici, uccidendo, in Sudafrica, oltre un migliaio di sterne: il virus killer era un HPAI H5N3 ed è importante sottolineare come, a tutt’oggi in tutti gli outbreak di influenza aviaria siano stati sempre implicati sottotipi H5 o H7.

Piccoli e rari focolai di influenza aviaria sono stati segnalati, in passato, praticamente in tutto il mondo, senza destare particolare allarme. Poi, ancora una volta in quel fatidico 1997, che rappresenta, come visto e per vari motivi, il momento della svolta, anche le infezioni aviarie cominciarono a moltiplicarsi in tutto il pianeta.

A Honk Kong, dove la prima epidemia del 1997 (fermata con l’uccisione di oltre un milione di uccelli) inaugurò il “nuovo corso”, si ebbero almeno altri 3 episodi nel 2001, 2002 e 2003. Altri episodi apparentemente indipendenti (o almeno difficilmente collegabili tra loro) si ebbero in Australia, nelle tre Americhe, in Europa, in Sudafrica e nel Sud Est Asiatico.

Anche in Italia, e ancora una volta a partire dal 1997, si verificarono numerosi focolai epidemici, spesso di notevoli dimensioni: come quello del 1999, causato da un HPAI (H7N1), che durò oltre due anni e coinvolse oltre 15 milioni di volatili e altri in cui furono implicati sottotipi di volta, in volta diversi: H5N2, H5N3, H5N9, H7N3, H7N7.

Un outbreak epidemico particolarmente drammatico e violento si verificò in Corea, nel dicembre del 2003: i volatili morivano in modo rapido e in grande quantità, colpiti da una malattia che in quel paese non era mai stata vista. L’allarme partì immediatamente e il virus fu sequenziato: come temuto, si trattava di un H5N1.

Da allora la diffusione del virus non si è più fermata e ha colpito decine di milioni di volatili, dapprima nel sud-est asiatico (Vietnam, Thailandia, Cambogia, Laos, Indonesia), poi in Cina, Giappone, Russia, Mongolia, Kazackistan, Iraq; poi, con alcuni focolai minori, in Africa e nelle Americhe; infine in Turchia, in Egitto ed Europa (ivi compresa l’Italia, dove però i ceppi di H5N1 finora isolati appartengono ad una variante a bassa patogenicità, già segnalata in altre aree del Mediterraneo).

In questi anni il virus è stato attentamente studiato e le sue origini e il suo percorso sono stati in larga parte ricostruiti. Come altri sottotipi H5 e H7, H5N1 deve aver circolato lungamente in Asia tra gli uccelli migratori e quelli stanziali, trasformandosi via, via per adattarsi alle nuove condizioni ecosistemiche. Passando in uccelli diversi (oche, anatre, tacchini) H5N1 ha incontrato altri sottotipi, come H9N2 e H6N1, acquisendo per ricombinazione (forse nella quaglia, che sembra poter svolgere, tra le popolazioni aviarie stanziali, una funzione di mixing vessel simile a quella svolta, tra i mammiferi, dal maiale) alcune sequenze che hanno trasformato a più riprese il suo genoma. E tra il 1996 e il 1997, forse nei mercati di Hong Kong, era avvenuta la trasformazione definitiva, che aveva consentito a H5N1 non solo di trasformarsi in un HPAI, capace di uccidere i polli in poche ore (e con un tasso di letalità del 100% circa), ma di acquisire alcune modifiche cruciali che rischiavano di trasformarlo nel primo potenziale virus pandemico del nuovo millennio.

La trasformazione di H5N1 continuò negli anni successivi: lenta, progressiva, imprevedibile. Dal 2003 al 2006 i casi umani registrati furono alcune centinaia, ma i tassi di letalità erano altissimi in vari paesi: Vietnam, Thailandia, Indonesia. Veramente sembrava che H5N1 potesse cambiare da un giorno all’altro uno o due amminoacidi della propria HA, trasformandosi definitivamente in un pandemico altrettanto virulento dell’H1N1 del 1918. E a quanti seguivano con apprensione la lenta progressione del virus non potevano che apparire sciocche e irresponsabili le polemiche di quanti parlavano di un allarme inventato.

Nel 2003 si comprese anche che H5N1 stava allargando il range dei suoi possibili ospiti e delle sue vittime: in uno zoo thailandese erano morti infatti due tigri e due leopardi, nutriti con carcasse di pollame infetto. Un anno dopo a morire in modo analogo erano state 140 tigri; poi fu la volta di alcuni gatti (anche in Europa), cani, zibetti, pappagalli: tutto questo contraddiceva un’altra delle regole classiche della virologia, secondo cui ogni virus agisce in modo selettivo ed ha un numero ristretto di ospiti e bersagli.

Inoltre H5N1 non era neppure l’unico dei sottotipi influenzali che sembrava infrangere le regole: negli ultimi anni anche H7N2, H7N3, H7N7 e H9N2 avevano dimostrato di essere in grado di colpire l’uomo, anche se in generale in modo lieve. Tutto questo sembrava confermare il sud-asiatico come epicentro e fucina delle pandemie influenzali; ma lo studio delle sequenze e, in particolare, la presenza di alcune sequenze derivate da sottotipi endemici in medio oriente, convinse i ricercatori a ridimensionare in parte anche questo “dogma” e a chiedere che il monitoraggio genetico dei ceppi emergenti si estendesse a tutto il pianeta. Sempre tenendo ben presente che non sempre la virulenza di un ceppo è spiegabile sulla base di singole specifiche modifiche genetiche o antigeniche; che virulenza e contagiosità sono caratteristiche in genere acquisite indipendentemente (come il caso dell’H5N1 dimostra perfettamente); che, soprattutto, è praticamente impossibile prevedere, allo stato attuale delle conoscenze, quali possano essere le mutazioni o trasformazioni più complesse che possano rendere il virus più pericoloso per l’uomo.

Tra la fine di aprile e i primi giorni di maggio del 2005 un altro evento allarmò esperti e ricercatori di tutto il mondo: sulle rive del lago di Qinghai, tra la Cina e la Mongolia, si ebbe un’impressionante moria di uccelli migratori di diverse specie. Era la prima epidemia di queste dimensioni che colpiva gli uccelli selvatici in uno dei loro santuari naturali e si temeva che da lì sarebbero potuti partire a migliaia gli uccelli sopravvissuti, por- tando in altri continenti il loro carico mortale.

Ben presto si comprese che anche questi timori non erano del tutto infondati: la gran parte dei ceppi isolati nei numerosi outbreaks epidemici che si susseguirono nei due anni successivi (in Nigeria, Iraq, Turchia, Mongolia Russia, Kazakistan etc.) erano infatti praticamente identici a quello isolato negli uccelli morti sul lago Qinghai e presentavano una specifica mutazione che ne spiegava, almeno in parte, la devastante virulenza, non solo tra gli uccelli, ma anche in alcuni mammiferi di laboratorio.

Negli ultimi anni H5N1 ha continuato a trasformarsi e a uccidere moltissimi uccelli e alcune decine di esseri umani. È utile ricordare che la gran parte dei casi registrati fin qui sono avvenuti in concomitanza con piccoli o grandi epidemie aviarie; che sono pochissimi i casi registrati tra i soggetti maggiormente esposti (addetti ai mercati, veterinari, commercianti) e che la quasi totalità delle morti è stata registrata in piccoli nuclei familiari rurali che convivevano con il pollame in condizioni igieniche alquanto scadenti. Tutto questo spinge a pensare che le relazioni tra virus e sistemi difensivi degli ospiti vadano ulteriormente studiate e chiarite.

Altrettanto importante è notare come a fronte di decine di milioni di uccelli infettati siano stati soltanto 608 i casi umani di influenza da H5N1 accertati in 10 anni (dati ufficiali della WHO al novembre 2012) e come dopo un trend di sia pur lento incremento tra il 2003 e il 2006, ci sia stata una lieve flessione negli ultimi anni, mentre a partire dal 2009 anche l’indice di letalità sembra essersi lievemente ridotto (la gran parte degli ultimi casi certi/registrati si è verificata in Egitto): il che dimostra, che H5N1 non ha saputo trasformarsi in modo da utilizzare al meglio i recettori delle cellule umane e che la barriera di specie tra uccelli e uomo rappresenta un ostacolo difficile da superare.

D’altro canto anche il fatto che delle poche centinaia di persone colpite oltre la metà (e in gran parte giovani) siano morte e per la quasi totalità per una polmonite emorragica direttamente provocata dal virus (o meglio dalla “tempesta di citochine” provocata dal virus), deve spingerci a tenere alta la guardia.

L’ormai stabile presenza di H5N1 tra gli uccelli selvatici, la dimostrazione della sua presenza nei maiali, l’ulteriore espansione del range degli animali colpiti fanno pensare che H5N1 e l’Asia debbano ancora giocare un ruolo importante nella determinazione della pandemia prossima ventura. Anche se il nuovo allarme pandemico, lanciato dalla WHO nella tarda primavera del 2009, sembrerebbe aver spostato di alcune migliaia di chilometri l’epicentro del dramma.

Siamo così giunti a quella che è al momento l’ultima tappa degna di nota di questo ormai famoso H1N1: all’ultima metamorfosi di questo virus/serial killer che potremmo definire come l’oscuro signore del secolo pandemico secondo Taubenberger.

A distanza di oltre tre anni dall’allarme pandemico del 2009, un allarme questa volta ufficializzato con tempestività (secondo molti eccessiva, secondo alcuni addirittura sospetta) dalla WHO e da tutte le maggiori agenzie sanitarie internazionali credo sia possibile affermare che si sia trattato se non di un falso allarme, comunque di una sopravvalutazione o di un’errata lettura dei dati epidemiologici e virologici (anche molecolari) che andavano via, via emergendo.

Come detto un virus pandemico dovrebbe avere due caratteristiche fondamentali: la contagiosità e la virulenza. Dovrebbe essere cioè in grado di farsi riconoscere e di penetrare nelle nostre cellule, per poter utilizzare il nostro organismo come una sorta di laboratorio, adattato alla propria clonazione e diffusione; ma anche di eludere i nostri sistemi di difesa, come nel 1957 seppe fare l’H2N2 dell’Asiatica o addirittura di farli impazzire, come nel caso dell’H1N1 capostipite e dell’H5N1 della cosiddetta aviaria.

Non solo i quotidiani, spesso allarmanti se non allarmistici reportage mediatici del 2009 (che ci appaiono oggi quasi incomprensibili); non solo i dati epidemiologici ufficiali, che dopo pochi mesi parlavano già di centinaia di migliaia di casi censiti in decine di paesi (un’inevitabile sottostima, rispetto ai casi reali) e di poche migliaia di morti, per la gran parte tra soggetti particolarmente fragili o comunque a rischio (non si dimentichi che il comune virus influenzale provoca, in media, 5-600 mila decessi annui: cioè tra mille e duemila morti al giorno); non solo i pareri della gran parte degli esperti che fin dall’inizio (con qualche illustre eccezione) hanno ribadito che il famoso “triplice ricombinante” messicano non sembrava avere caratteristiche tali da giustificare l’allarme; ma anche e soprattutto i dati complessivi di questa prima “pandemia ufficiale” del III millennio, ci appaiono, a tre anni distanza rassicuranti.

Ma una serie di domande si impongono. Quale significato dobbiamo dare a quest’ennesima trasformazione di H1N1, avvenuta in contesti o almeno in aree del mondo diverse da quelle più tradizionali e quindi maggiormente monitorate da decenni? È corretto e soprattutto utile considerare questa come la prima pandemia del XXI secolo, o dobbiamo attendere e temerne un’altra? Che effetto hanno avuto non solo e non tanto sugli addetti ai lavori, ma anche e soprattutto sulla gente comune gli ultimi allarmi, per fortuna rientrati, e in particolare quest’ultimo, da più parti definito come strumentale e finalizzato a vendere farmaci antivirali di dubbia utilità o, addirittura, a utilizzare su milioni di esseri umani, vaccini inevitabilmente sperimentali, possibilmente pericolosi (a causa di sostanze immunostimolanti come lo squalene e stabilizzanti come il mercurio) e per di più quasi certamente inefficaci nei confronti di un virus in piena trasformazione genetica e antigenica (problema più generale, che dovrebbe esser posto, in verità, ad ogni pandemia)? E ancora: che cosa ci ha insegnato quest’allarme pandemico: ci ha trovato preparati o impreparati?

Non è facile dare risposte chiare e convincenti a queste e ad altre domande che circolano da anni in tutto il mondo, mescolandosi a voci di allarmi pandemici strumentali e di bufale mediatiche. Ci limiteremo quindi a qualche riflessione finale su questo famoso H1N1 suino che secondo alcuni sarebbe ancora un pandemico potenziale.

Sulla base delle nostre conoscenze attuali, è possibile affermare che H1N1 sia passato dal serbatoio aviario ed abbia cominciato a circolare tra uomini e suini negli anni appena precedenti lo scoppio della Spagnola e abbia avuto, da allora, i maiali come principale serbatoio e “laboratorio di trasformazione”.

Che occasionalmente i ceppi suini di H1N1 possano infettare l’uomo è cosa nota da anni, ma bisogna sottolineare che, in genere, tale passaggio riguarda gli addetti ai lavori, non sembra produrre effetti gravi e non si traduce in contagio interumano e in focolai epidemici. Con un’unica eccezione nota, che aveva allarmato non poco le autorità sanitarie americane ed era sfociata in un dramma che avrebbe potuto avere conseguenze gravi.

Nel 1976, infatti, alcuni giovani militari americani di stanza a Fort Dix, nel New Jersey, furono colpiti da un H1N1 suino e uno di loro morì. L’allarme pre-pandemico fu immediato e le autorità sanitarie americane decisero di procedere ad una vaccinazione di massa che si rivelò inutile e nociva: il virus non superò in pratica i confini di Fort Dix, mentre gli anticorpi prodotti in risposta al ceppo vaccinico (un H1N1 suino attenuato) provocarono, in centinaia di soggetti assolutamente sani, una reazione immunitaria crociata, che si espresse in un danno neurologico, in molti casi irreversibile, sotto forma di poliradicolonevrite demielinizzante acuta, tipo Guillain Barrè.

Si registrarono, inoltre, una dozzina di decessi “sospetti”, a poche ore di distanza dalla somministrazione del vaccino. È insomma legittimo affermare che un allarme precipitoso fece sì che il vaccino facesse più danni del “virus da strada”.

Da allora i virus influenzali furono monitorati con grande attenzione, specialmente negli States, e si vide che oltre a H1N1 altri 3 sottotipi (H1N2, H3N1, H3N2) sono in grado di infettare il maiale, originando pousséesepidemiche piuttosto regolari.

Negli ultimi anni del secolo scorso fu segnalata la comparsa, tra i maiali, di un H1N2 “chimerico”, con se- quenze geniche provenienti parte direttamente dal pool aviario (i geni codificanti per due polimerasi), parte dall’H3N2 umano (i geni della terza polimerasi e della neuraminidasi) e, per il resto (HA, M, NP ed NS) dall’H1N1 “suino americano classico”. Si trattava insomma di un triplice ricombinante, che fu causa di qualche allarme, ma che non sembra aver dato particolari problemi agli esseri umani.

Il virus suino sequenziato nell’aprile del 2009 dai CDC di Atlanta e per il quale, pochi giorni dopo, la WHO dichiarò l’allarme pandemico, con notevole e, secondo taluni, eccessivo tempismo non è, in fin dei conti, che un diretto discendente del suddetto triplice ricombinante, che ha acquisito due geni da un ceppo suino eurasiatico: il gene codificante per la neuraminidasi (sostituendo l’NA 2 di derivazione umana con una NA 1 appunto suina) e il gene M, codificante per la proteine della matrice. Una modifica tutto sommato minore, che non dovrebbe incrementare la virulenza del virus (in genere legata a mutazioni o ricombinazioni a carico dei geni codificanti per le proteine HA, PB1-2 e NS), ma che, per motivi non del tutto chiari, ne ha accresciuto la trasmissibilità.

La morte di alcuni bambini in Messico e la rapida diffusione negli States hanno probabilmente spinto le auto- rità sanitarie internazionali a optare per un allarme pandemico che ha rischiato di creare, a una trentina di anni di distanza dall’“incidente di Fort Dix”, più problemi e danni di quelli che l’ennesima metamorfosi (minore) di H1N1 sembrerebbe in grado di determinare.

Anche perché un uso eccessivo di vaccini (in larga misura sperimentali) e di antivirali potrebbe esercitare sul “nuovo” H1N1 un’indebita pressione selettiva: evento sempre pericoloso e in parte già messo in evidenza dal fatto che le uniche sequenze oggi in rapida evoluzione sono quelle codificanti per la neuraminidasi, su cui agi- scono appunto i farmaci antivirali, che potrebbero essere un’arma fondamentale nei confronti di un eventuale mutante o ricombinate pericoloso e che rischiano di trasformarsi assai rapidamente in un’arma spuntata.

Ma soprattutto perché non c’è rischio peggiore, in questo campo, di quello legato ai falsi o comunque troppo precipitosi allarmi: potrebbe infatti accadere che, a forza di sentir gridare “al lupo, al lupo” e di fronte a nu- merosi “scampati falsi-pericoli” molte donne e uomini di questo pianeta si convincano che, nel III millennio, i rischi legati ai virus discendenti o imparentati con H1N1 non siano poi tanto grandi.

Con l’inevitabile conseguenza che all’arrivo del “lupo” (evento sempre possibile, anzi, in un certo senso, di giorno, in giorno più probabile) si perderebbe moltissimo tempo prezioso, prima di adottare energiche misure di prevenzione primaria, atte a ridurre le opportunità di trasformazione del virus nei suoi serbatoi naturali e artificiali ed a contrastarne la diffusione tra uomini ed (altri) animali: le uniche contromisure veramente efficaci ed urgenti in caso di allarme pandemico.

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